Porque se fala de tiróide quando se fala de GLP-1
Uma das preocupações mais recorrentes entre os doentes que iniciam tratamento com agonistas GLP-1 — como o Ozempic, o Wegovy ou o Mounjaro — prende-se com o potencial risco de tumores da tiróide. Esta preocupação tem origem nos estudos pré-clínicos (realizados em animais) que identificaram um aumento da incidência de tumores das células C da tiróide em roedores expostos a agonistas GLP-1.
Neste artigo, analisamos a fundo esta questão, distinguindo entre os dados em animais e as evidências em humanos, explicando as contraindicações formais e a posição das autoridades reguladoras europeias e portuguesas.
Os estudos em roedores: o que foi observado
Durante o desenvolvimento clínico de todos os agonistas GLP-1 atualmente disponíveis, os estudos de toxicologia a longo prazo realizados em ratos e ratinhos revelaram um achado consistente: o desenvolvimento de hiperplasia das células C da tiróide (crescimento anormal destas células) e, em doses elevadas e durante exposições prolongadas, de carcinoma medular da tiróide.
Dados específicos por fármaco
| Fármaco | Achado em roedores | Dose relativa vs. humana |
|---|---|---|
| Liraglutida (Victoza/Saxenda) | Tumores células C em ratos | 8x a dose humana máxima |
| Semaglutida (Ozempic/Wegovy) | Tumores células C em ratos | 2-10x a dose humana |
| Dulaglutida (Trulicity) | Tumores células C em ratos | Doses supraterapêuticas |
| Tirzepatida (Mounjaro) | Tumores células C em ratos | Doses supraterapêuticas |
Estes achados foram suficientemente importantes para que todas as agências reguladoras — incluindo a EMA e a FDA — exigissem a inclusão de avisos nos resumos das características do medicamento e estabelecessem contraindicações formais para grupos de risco.
Porque é que os dados em ratos podem não se aplicar a humanos
A extrapolação dos achados em roedores para humanos deve ser feita com extrema cautela, por diversas razões biológicas fundamentais:
1. Diferença na expressão de recetores GLP-1 nas células C
As células C da tiróide dos roedores expressam uma densidade muito elevada de recetores GLP-1 na sua superfície. Em contraste, as células C humanas expressam níveis muito baixos — ou mesmo indetectáveis — destes recetores. Estudos de imunohistoquímica em tecido tiroideu humano demonstraram consistentemente uma expressão mínima ou ausente do recetor GLP-1 nas células C, o que torna improvável que os agonistas GLP-1 estimulem diretamente estas células em humanos.
2. Diferença no volume relativo de células C
Nos ratos, as células C representam uma proporção significativamente maior do volume total da tiróide em comparação com os humanos. Isto torna a tiróide dos roedores intrinsecamente mais suscetível a estímulos proliferativos sobre as células C.
3. Dosagens e duração de exposição
Os tumores em roedores foram observados com doses frequentemente muito superiores às utilizadas em humanos e durante períodos equivalentes à totalidade da vida do animal. A transposição direta destes achados para a prática clínica humana é considerada inapropriada pela comunidade científica.
Consenso científico: As principais sociedades de endocrinologia e as autoridades reguladoras consideram que os dados em roedores refletem uma suscetibilidade específica da espécie e não constituem evidência de risco equivalente em humanos. Esta posição é partilhada pela EMA, pela ADA (American Diabetes Association) e pela EASD (European Association for the Study of Diabetes).
Evidências em humanos: o que dizem os dados
Com mais de 15 anos de utilização clínica dos agonistas GLP-1 em milhões de doentes em todo o mundo, os dados de farmacovigilância e os estudos epidemiológicos proporcionam uma base sólida para avaliar o risco real em humanos:
Dados dos ensaios clínicos
- Os programas SUSTAIN (semaglutida), SURPASS (tirzepatida), LEADER (liraglutida) e REWIND (dulaglutida), que incluíram dezenas de milhares de doentes seguidos durante 2 a 5 anos, não identificaram um aumento estatisticamente significativo na incidência de carcinoma medular da tiróide nos grupos tratados com GLP-1 em comparação com placebo
- Os casos de cancro da tiróide reportados nos ensaios foram predominantemente carcinomas papilares (o tipo mais comum e com melhor prognóstico), e não carcinomas medulares
Dados de farmacovigilância pós-comercialização
- Grandes análises de bases de dados de farmacovigilância (EudraVigilance na Europa, FAERS nos EUA) identificaram um número muito reduzido de casos de carcinoma medular da tiróide entre utilizadores de GLP-1
- Estudos de coorte retrospetivos de grande dimensão, publicados em revistas como o The Lancet Diabetes & Endocrinology e o New England Journal of Medicine, não demonstraram aumento do risco de carcinoma medular da tiróide com a utilização de GLP-1
Monitorização da calcitonina
A calcitonina sérica é o marcador tumoral das células C da tiróide. Estudos de monitorização de rotina da calcitonina em doentes tratados com GLP-1 não demonstraram elevações clinicamente significativas deste marcador, reforçando a ausência de estimulação relevante das células C em humanos.
Contraindicações formais: MEN2 e carcinoma medular
Apesar dos dados tranquilizadores na população geral, as autoridades reguladoras mantêm contraindicações formais como medida de precaução:
Contraindicação absoluta: Todos os agonistas GLP-1 estão contraindicados em doentes com:
- Antecedentes pessoais de carcinoma medular da tiróide
- Antecedentes familiares de carcinoma medular da tiróide
- Síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2)
O que é a MEN2?
A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2) é uma síndrome genética rara, causada por mutações no gene RET, que predispõe ao desenvolvimento de carcinoma medular da tiróide (em quase 100% dos portadores), feocromocitoma e hiperparatiroidismo. A MEN2 afeta aproximadamente 1 em cada 30.000 pessoas.
Em Portugal, o rastreio genético de MEN2 é realizado nos centros hospitalares de referência de oncologia e endocrinologia, sendo recomendado para familiares de primeiro grau de doentes com carcinoma medular da tiróide confirmado.
Posição oficial da EMA e do INFARMED
A posição da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), refletida nos documentos de autorização de introdução no mercado e nos relatórios de avaliação periódica de segurança (PSUR), pode ser resumida nos seguintes pontos:
- Os achados em roedores são reconhecidos como um sinal de segurança que justifica monitorização contínua e contraindicação em grupos de risco
- Os dados disponíveis em humanos não demonstram um aumento do risco de carcinoma medular da tiróide na população geral tratada com GLP-1
- A contraindicação em doentes com MEN2 ou antecedentes de carcinoma medular é mantida como medida de precaução
- Não é recomendada monitorização de rotina da calcitonina sérica para a população geral de utilizadores de GLP-1
- O balanço benefício-risco permanece claramente favorável para as indicações aprovadas (diabetes tipo 2 e obesidade)
O INFARMED, como autoridade nacional do medicamento em Portugal, alinha-se integralmente com a posição da EMA nesta matéria. Os resumos das características do medicamento (RCM) disponíveis no sítio web do INFARMED incluem os avisos e contraindicações recomendados pela EMA.
Vigilância tiroideia durante o tratamento com GLP-1
Embora não seja recomendada vigilância tiroideia de rotina (ecografia ou calcitonina) para todos os utilizadores de GLP-1, determinadas situações clínicas podem justificar uma avaliação mais atenta:
- Nódulos tiroideus preexistentes: doentes com nódulos tiroideus conhecidos devem informar o médico prescritor; a presença de nódulos não constitui contraindicação per se, mas pode justificar avaliação por endocrinologia
- Antecedentes familiares relevantes: familiares de primeiro grau de doentes com cancro da tiróide (qualquer tipo) devem ser avaliados caso a caso
- Sintomas novos durante o tratamento: aparecimento de massa cervical palpável, disfagia persistente ou rouquidão inexplicada devem ser investigados prontamente
Recomendação prática: Antes de iniciar um agonista GLP-1, o médico deve recolher os antecedentes pessoais e familiares de patologia tiroideia. Na ausência de fatores de risco, não são necessários exames adicionais. Se tiver dúvidas, discuta com o seu médico prescritor.
Outros tipos de cancro da tiróide e GLP-1
É importante distinguir entre os diferentes tipos de cancro da tiróide:
- Carcinoma papilar: o mais frequente (80-85% dos casos), com excelente prognóstico. Não está associado às células C nem ao recetor GLP-1
- Carcinoma folicular: o segundo mais frequente (10-15%). Também não está relacionado com as células C
- Carcinoma medular: raro (3-5% dos casos), origina-se nas células C. É este o tipo sobre o qual recai a preocupação teórica com os GLP-1
- Carcinoma anaplásico: muito raro e agressivo. Sem relação conhecida com os GLP-1
A preocupação com os GLP-1 é específica do carcinoma medular (células C) e não se aplica aos tipos mais comuns de cancro da tiróide.
Perguntas frequentes
Os GLP-1 causam cancro da tiróide?
Em roedores, os agonistas GLP-1 provocaram tumores das células C da tiróide. No entanto, os roedores têm uma suscetibilidade específica que não se verifica em humanos, devido à diferença na expressão de recetores GLP-1 nas células C. Com mais de 15 anos de dados em humanos, não foi demonstrado aumento significativo do risco de carcinoma medular da tiróide.
O que é a contraindicação MEN2?
A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN2) é uma síndrome genética rara que predispõe ao carcinoma medular da tiróide. Os GLP-1 estão formalmente contraindicados nestes doentes e em pessoas com antecedentes pessoais ou familiares de carcinoma medular, por precaução.
Devo fazer ecografia à tiróide antes de iniciar Ozempic?
Não é recomendada ecografia tiroideia de rotina para todos os doentes que iniciam GLP-1. O médico deve avaliar os antecedentes pessoais e familiares de patologia tiroideia. Doentes com nódulos preexistentes ou antecedentes familiares relevantes devem ser avaliados previamente.
Qual é a posição da EMA sobre GLP-1 e tiróide?
A EMA considera que os dados em humanos não demonstram aumento do risco para a população geral, mas mantém a contraindicação em doentes com MEN2 ou antecedentes de carcinoma medular como medida de precaução. O balanço benefício-risco permanece favorável.